Découverte d’une substance libérant le cholestérol emprisonné dans les cellules

Des chercheurs de l’Université Southwestern du Texas (Etats-Unis) ont identifié chez la souris une substance qui libère l’excès de cholestérol accumulé dans les cellules. Les auteurs rendent compte de leur travaux dans les Annales de l’Académie nationale américaine des sciences (PNAS)1.

Cette découverte donne un éclairage sur la manière dont le cholestérol est transporté dans les cellules de notre organisme et pourrait ouvrir la voie à une thérapie pour la maladie de Niemann-Pick de type C2 (NPC) selon les chercheurs.

Il s’agit d’une maladie neurodégénerative héréditaire rare caractérisée par des taux anormalement élevés de cholestérol dans tous les organes.
Les personnes atteintes de la maladie de Niemann-Pick type C sont porteurs d’une mutation génétique qui se manifeste par l’accumulation anormale de cholesterol dans un compartiment particulier (appelé le lysosome) à l’intérieur des cellules. La maladie de Niemann-Pick type C fait partie de la famille des maladies lysosomale.

Schéma d'une cellule animale. Les lysosomes sont des vésicule intracytoplasmique, pourvue d'une membrane, qui contient des enzymes (hydrolases) capable de digérer des molécules intracellulaires.

Schéma d'une cellule animale. Les lysosomes sont des vésicule intracytoplasmique, pourvue d'une membrane, qui contient des enzymes (hydrolases) capablent de digérer des molécules intracellulaires.

La maladie se manifeste par l’apparition de troubles neurologiques graves et survient le plus souvent dans sa forme infantile classique entre 3 et 15 ans.

La forme adulte, environ 10% des cas, se manifeste surtout par des troubles neurologiques et psychiatriques.

« Ce que nous avons montré dans cette recherche c’est que très rapidement après l’injection de cette substance appelée CYCLO (2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrine), une énorme quantité de cholestérol accumulée dans les cellules a été soudainement libérée avant d’être métabolisée normalement »,

explique le Dr John Dietschy, professeur de médecine interne à l’Université Southwestern du Texas.

« Avec seulement une dose, on a obtenu l’excrètion d’un tiers de l’accumulation anormale de cholestérol dans ces cellules »,

précise-t-il.

Ces chercheurs ont fait une seule injection de CYCLO à des souris de sept jours auxquelles on a induit le défaut génétique reproduisant la maladie de Niemann-Pick Type C.

Peu après, ces souris ont commencé à métaboliser normalement le cholestérol.

Après 49 jours, ces souris continuaient à avoir des niveaux de cholestérol dans leur tissus nettement inférieur à ceux des animaux témoins non traités avec du CYCLO. Leurs fonctions hépatiques se sont également améliorées et elles connaissaient aussi une moindre neurodégénérescence.

« Les résultats de cette recherche montrent que nous avons apparemment surmonté le défaut de transport du cholestérol dans les cellules dû à une variation génétique et qui explique son accumulation anormale mais nous ne comprenons toujours pas ce qui se passe au niveau moléculaire »,

relève le Dr Dietschy.

La prochaine étape est de déterminer la dose de CYCLO nécessaire pour déclencher la libération de la totalité du cholestérol accumulé, notent ces chercheurs.

Ils espèrent aussi déterminer l’espérance de vie que le CYCLO permet d’atteindre chez les souris traitées ainsi que la durée des effets de ce traitement.

« Nous voulons voir ce qui se passe si nous faisons une injection de CYCLO toutes les semaines et si les bas niveaux de cholestérol peuvent être maintenus chez les souris de laboratoire »,

précise le Dr Dietschy.

La vaste majorité des enfants souffrant de la maladie de Niemann-Pick type C meurent dans leur grande majorité avant l’âge de 20 ans et un grand nombre avant dix ans3.

Notes et références

  1. Reversal of defective lysosomal transport in NPC disease ameliorates liver dysfunction and neurodegeneration in the npc1-/- mouse. Benny Liua, Stephen D. Turleya, Dennis K. Burnsb, Anna M. Millerc, Joyce J. Repaac et John M. Dietschy. PNAS []
  2. Plus d’infos sur la maladie de Niemann-Pick type C []
  3. Sources: AFP, EurekAlert []

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