Paludisme : Les mécanismes de résistance aux antipaludiques

paludismeDes chercheurs1 viennent de démontrer comment le parasite Plasmodium falciparum, responsable des formes graves de paludisme, est capable de contourner l’action de l’artémisinine et de ses dérivés, un des principaux médicaments pour traiter cette maladie. Cette étude fournit des informations majeures pour mieux appréhender les mécanismes de résistance aux antipaludiques et pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques, alors que la résistance des parasites aux médicaments devient de plus en plus préoccupante. Les résultats sont publiés dans la revue Antimicrobial Agents and Chemotherapy de mai 20102.

Le paludisme, pour lequel il n’existe aucun vaccin, tue encore aujourd’hui près d’un million de personnes par an. Cette maladie infectieuse est causée par un parasite du genre Plasmodium, et propagée par la piqûre de certains moustiques. Plasmodium falciparum est l’espèce la plus pathogène, responsable des cas mortels. Représentant 80% des cas de paludisme humain, elle est présente dans les zones tropicales d’Afrique, d’Amérique Latine et d’Asie.

Depuis une dizaine d’années, l’artémisinine (ART), une substance extraite d’une plante chinoise, est devenue le médicament phare contre le paludisme, d’autant plus que les autres molécules ont perdu de leur efficacité. Son action contre toutes les souches de Plasmodium falciparum, y compris celles résistantes aux autres antipaludiques, constitue le principal atout de l’ART. De plus, son activité antipaludique est très rapide et elle possède peu d’effets secondaires. Combiner l’artémisinine avec un autre antipaludique réduit considérablement le risque d’apparition de résistance. C’est pourquoi l’OMS préconise depuis plusieurs années d’utiliser systématiquement ce composé et ses dérivés en association avec d’autres agents antipaludiques. Les « associations médicamenteuses comportant de l’artémisinine » (ACT ou Artemisinin based Combination Therapies) constituent aujourd’hui le traitement le plus efficace contre le paludisme3, avec un taux de guérison de 95%.

Cependant, en juillet 2009, les premiers cas de résistance à l’artésunate, le dérivé de l’ART le plus utilisé en ACT, ont été observés chez des patients en Asie du Sud-Est. Il s’avère donc primordial de cerner comment Plasmodium falciparum agit pour contourner l’action de l’ART et de ses dérivés.

C’est pourquoi les chercheurs4 ont cherché à isoler de manière expérimentale des souches résistantes à l’ART. Cette prouesse a été accomplie fin 2009 lorsque les scientifiques sont parvenus à sélectionner une souche de Plasmodium falciparum résistante à ce composé et à certains de ses dérivés, la première qui soit adaptée à la culture in vitro. Poussant plus loin leurs investigations, les scientifiques ont démontré que cette souche ART-résistante est capable de survivre en présence d’ART à une dose 7 000 fois plus élevée que la dose moyenne efficace sur les souches sensibles. De plus, cette souche obtenue expérimentalement partage des caractéristiques avec les souches résistantes sur le terrain.

Les chercheurs ont également identifié et caractérisé un nouveau mode de résistance du parasite. Pour déjouer l’action de l’ART, Plasmodium falciparum se met en « pause », dans un état dit de « dormance » (on parle également d’un état de quiescence). Il tourne alors au ralenti jusqu’à l’élimination du médicament. Cette capacité d’« hibernation » ne s’observe que pour les parasites au stade « ring » (le premier stade du cycle parasitaire dans les globules rouges). En parallèle, une analyse menée avec une équipe américaine du National Institutes of Health suggère que l’expression de certaines protéines impliquées dans le cycle de Plasmodium falciparum serait modifiée au sein des souches résistantes. Des études complémentaires vont être menées pour identifier les gènes responsables de l’acquisition de résistance à l’ART.

Lors d’une piqûre, un anophèle femelle injecte des sporozoïtes dans la circulation sanguine d’un homme. Les sporozoïtes gagnent le foie en quelques minutes et infectent les hépatocytes, où ils se différencient en schizontes hépatiques. Après 1 semaine de divisions, les schizontes matures libèrent des milliers de mérozoïtes dans le sang. Les mérozoïtes infectent les globules rouges, où chacun se multiplie pour libérer au bout de 48 heures une trentaine de nouveaux mérozoïtes, qui à leur tour infectent des globules rouges. Cette infection est responsable des symptômes de la maladie. Certains mérozoïtes se différencient en formes sexuées, les gamétocytes. Ceux-ci seront ingérés par un moustique à l’occasion d’une piqûre. La reproduction sexuée qui s’en suit dans l’estomac du moustique aboutit en 10 à 14 jours à la formation de sporozoïtes, qui gagnent les glandes salivaires de l’insecte et peuvent être transmis à un être humain à l’occasion d’une piqûre. © O. Silvie et al. (2003) MEDECINE/SCIENCES 19 : 169-71, Ed. EDK

Lors d’une piqûre, un anophèle femelle injecte des sporozoïtes dans la circulation sanguine d’un homme. Les sporozoïtes gagnent le foie en quelques minutes et infectent les hépatocytes, où ils se différencient en schizontes hépatiques. Après 1 semaine de divisions, les schizontes matures libèrent des milliers de mérozoïtes dans le sang. Les mérozoïtes infectent les globules rouges, où chacun se multiplie pour libérer au bout de 48 heures une trentaine de nouveaux mérozoïtes, qui à leur tour infectent des globules rouges. Cette infection est responsable des symptômes de la maladie. Certains mérozoïtes se différencient en formes sexuées, les gamétocytes. Ceux-ci seront ingérés par un moustique à l’occasion d’une piqûre. La reproduction sexuée qui s’en suit dans l’estomac du moustique aboutit en 10 à 14 jours à la formation de sporozoïtes, qui gagnent les glandes salivaires de l’insecte et peuvent être transmis à un être humain à l’occasion d’une piqûre. © O. Silvie et al. (2003) MEDECINE/SCIENCES 19 : 169-71, Ed. EDK

Les scientifiques ont ainsi pu démontrer un mécanisme de résistance original et disposent désormais d’un outil majeur pour mieux comprendre les mécanismes de résistance aux antipaludiques mais également pour tester différentes solutions thérapeutiques (nouvelles molécules, nouvelles associations thérapeutiques, nouvelles cibles…).5

Notes et références

  1. Des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et du CHU de Toulouse en collaboration avec le National Institute of Health (NIH) aux Etats-Unis. []
  2. Increased tolerance to artemisinin in Plasmodium falciparum is mediated by a quiescence mechanism. Benoit Witkowski, Joel Lelièvre, María José López Barragán, Victor Laurent, Xin-zhuan Su, Antoine Berry & Françoise Benoit-Vical. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. []
  3. 160 millions de doses d’ACT ont été administrées pour traiter le paludisme en 2009. []
  4. l’équipe de Françoise Benoit-Vical, chargée de recherche Inserm au sein du Laboratoire de chimie de coordination du CNRS. Rattachée à cette unité propre de recherche du CNRS, l’équipe est localisée dans le service parasitologie-mycologie du CHU de Toulouse. []
  5. Source : CNRS []

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  1. act

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