Avancée sur le mystère de l’immunité naturelle contre le VIH

Des chercheurs américains avancent une hypothèse pour expliquer, grâce à la modélisation informatique, le mystère des personnes infectées par le VIH qui développent une immunité naturelle contre le virus. Ces rares individus, qui une fois infectés par le virus et en l’absence de tout traitement évoluent très lentement vers le SIDA, produiraient des globules blancs mieux armés pour lutter contre le virus.

vaccin+sidaLa découverte, de taille, publiée dans la revue Nature1, pourrait contribuer à l’effort international pour élaborer un vaccin contre le SIDA. Les chercheurs avouent néanmoins qu’un tel vaccin va nécessiter au moins une dizaine d’années pour être développé.

Contrôleurs élite

Le système immunitaire de l’homme détecte les cellules étrangères grâce à des protéines situées à la surface des cellules appelées human leukocyte antigens (HLA). Chaque personne porte une combinaison particulière de molécules HLA – on parle de type HLA d’une personne – capables de lier des protéines virales ou bactériennes et les présenter aux cellules T – des globules blancs encore appelées lymphocytes T – qui sont des cellules du système immunitaire capables de reconnaitre et attaquer les cellules infectées. Mais avant que les cellules T puissent remplir leur rôle de cellules tueuses, elles sont entrainées à reconnaitre les protéine propres à l’organisme – les peptides du soi – dans un organe appelé le thymus (situé juste à l’arrière du sternum). Pour réussir cette « formation » les cellules T doivent reconnaitre au moins une combinaison de molécule HLA et peptide du soi, ce qui fournit la base de la réaction immunitaire qui suivra la reconnaissance d’un peptide étranger attaché à cette molécule HLA. Ce processus est encore appelé maturation des cellules T. Par ailleurs, les cellules T qui se lient de façon un peu trop vigoureuses sont également rejetées et détruites car elle risquerait d’attaquer les cellules propres à l’organisme.

Pour cette étude, les chercheurs sont partis de deux observations :
1. Des personnes infectées par le VIH qu’on appelle les « contrôleurs élite » (traduction du terme anglais « elite controllers« ) progressent très lentement vers les SIDA et certains ne développeront d’ailleurs jamais la maladie. Il a été montré vers la fin des années 1990 que ces individus – environ 1 sur 200 personnes infectées par le VIH – sont porteurs d’une variante particulière du gène HLA, appelée HLA B572.
2. Ces individus courent un risque plus important de développer des maladies auto-immunes, leur système immunitaire s’attaque aux cellules de l’organisme qu’il est censé protéger.

Arup Chakraborty, un immunologiste au Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge aux Etats-Unis qui a co-dirigé cette étude, est parti de la réflexion que ces deux observations pouvaient être liées. Il n’avait auparavant jamais travaillé sur le VIH, mais avait étudié la sélection des lymphocytes T dans le thymus par leur habilité à reconnaitre les molécules HLA spécifiques et les peptides rattachés à ces molécules. Il a formulé l’hypothèse que les molécules HLA des contrôleurs élite ne devaient reconnaitre qu’un nombre restreint de peptides du soi.

Prédictions informatiques

Et effectivement en utilisant des données provenant d’études antérieures, l’équipe a constaté que la protéine HLA B57 – tout comme HLA B27 qui protège aussi contre le VIH – se lie à un petit nombre de peptides du soi en comparaison des autres protéines HLA. Les chercheurs ont ensuite utilisé un algorithme informatique pour prédire comment cela affecterait la maturation des cellules T dans le thymus.

Selon les prédictions de ce modèle informatique, les cellules T qui se développent chez les individus porteurs du gène HLA B57 seraient présentées à une variété restreinte de peptides dans le thymus. Leur modèle a montré que ces cellules avaient un champ d’action plus large et seraient capables de reconnaitre le virus même si celui-ci mute, permettant ainsi au système immunitaire de ces contrôleurs élite de garder le virus sous contrôle. Mais cette même propriété les rendrait également plus propices à se retourner contre les cellules de l’organisme ce qui explique pourquoi HLA B57 entraine un risque élevé de développer des maladies auto-immunes.

« Si vous n’avez pas une grande diversité de peptides du soi dans le thymus, il y a une probabilité plus élevée que des cellules plus réactives ou « cross-réactives » soient relâchées, »

explique le professeur Chakraborty.

Prédictions avérées sur le terrain

Pour tester cette prédiction, les chercheurs ont étudié près de 1900 patients avec leur type HLA connu dont 1100 « contrôleurs du VIH ». Les chercheurs ont observé qu’effectivement la progression de la maladie était fortement corrélée avec le nombre de peptides du soi qu’un molécule HLA était capable de reconnaitre.

« Les cellules T sur-réactives sont plus nombreuses chez les porteurs de HLA B57,

ajoute Bruce Walker, directeur de l’Institut Ragon pour la recherche sur le VIH au Massachusetts General Hospital de Boston où les études ont été menées, et de continuer :

Tout le monde a ces mêmes cellules mais en petit nombre, il pourrait donc être possible d’élaborer un vaccin qui les activent sélectivement. Ce dont nous avons besoin, c’est d’un vaccin capable d’entrainer des armées de cellules T en plus grand nombre qui seront là quand une personne sera pour la première confrontée au virus VIH. »

Les chercheurs ne savent pas pour le moment comment développer un tel vaccin. Cette découverte sera néanmoins d’une aide précieuse pour y parvenir.

« Il apparaît de plus en plus évident que les méthodes conventionnelles pour fabriquer des vaccins ne vont pas être possible pour lutter contre le VIH et l’étude approfondie des stratégies mises en oeuvre par l’organisme lui-même pour lutter contre le virus semble être la direction vers laquelle il faut s’orienter, »

conclut Helen Horton, qui travaille sur l’élaboration d’un vaccin au Seattle Biomedical Research Institute dans l’Etat de Washington 3.

Notes et références

  1. Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class?I-associated control of HIV infection. Andrej Košmrlj, Elizabeth L. Read, Ying Qi, Todd M. Allen, Marcus Altfeld, Steven G. Deeks, Florencia Pereyra, Mary Carrington, Bruce D. Walker & Arup K. Chakraborty. Nature []
  2. HLA B*5701 is highly associated with restriction of virus replication in a subgroup of HIV-infected long term nonprogressors. Stephen A. Migueles, M. Shirin Sabbaghian, W. Lesley Shupert, Maria P. Bettinotti, Francesco M. Marincola, Lisa Martino, Clair W. Hallahan, Sara M. Selig, David Schwartz, John Sullivan & Mark Connors. PNAS []
  3. Adapté de Nature News
    Crédit illustration : Christine Daniloff []

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